從來感覺不到疼痛者的痛苦

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貝茨患有先天性痛覺缺失症(CIP)。這意味著他可以將手放進沸水裏,或在不注射麻醉藥的情況下接受手術,而不會感到任何不適。在其他方面,他的感官知覺是正常的。當室溫太高時,他會流汗。在寒風中時,他會顫抖。但是像其他CIP患者那樣,對貝茨來說,他的狀況是一種詛咒,而絶非祝福。

貝茨說:"人們認為沒有痛覺是一件不可思議的事情,那會讓你變成超人。然而對於CIP患者來說恰恰相反,我們渴望知道疼痛意味著什麼,以及體會疼痛的感覺。沒有痛覺,你的生命中將會充滿挑戰。"

在貝茨小的時候,父母最初以為他有輕度弱智。他的父親多米尼克(Dominic)回憶稱:"我們無法理解,他為什麼總是顯得那麼笨!他總是磕磕碰碰,身上總是各種淤青和傷痕。"

他的父母或兄弟姐妹都沒有這樣的症狀,但直到5歲時,貝茨才被診斷患有CIP。他曾咬掉過自己的舌尖,但卻沒有明顯痛覺反應。他跳下樓梯,右腳跖骨骨折,卻好像沒事兒人那樣。

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Image caption 斯特凡·貝茨患有先天性痛覺缺失症,這意味著他可以將手放入沸水中而不會有任何感覺。

從進化論的角度來看,科學家們認為CIP如此罕見的原因之一是,患有這種疾病的人幾乎無法長大成年。庫爾斯解釋說:"我們都害怕疼痛,但在從幼兒發育到青少年時期,疼痛是非常重要的。它可以讓我們學會如何調節身體動作而不會傷及身體,同時幫助我們評估危險程度。"

失去這種身體的自然預警機制,許多CIP患者在兒時或青少年時代經常會表現出自殘行為。庫爾斯稱,曾有一名巴基斯坦小男孩引發科學家們的關注。作為街頭藝人,他在自己的社區闖出了名聲,比如經常在炙熱的炭火上行走,用刀割自己的手臂而絲毫不感到痛苦。此後,他從屋頂上跳下,死去的時候只有十幾歲。

劍橋醫學研究所(Cambridge Institute for Medical Research)專門研究疼痛的傑夫·伍茲(Geoff Woods)說:"我在英國接觸過的CIP患者中,許多男性在20歲左右時還會做出許多荒謬至極的危險行為,導致自己死亡,他們根本不受疼痛的限制。還有許多人關節受傷以至於需要坐在輪椅上,最後因為對生活失去希望而自殺。"

貝茨是醫院的常客。他曾在玩滑板時摔斷脛骨,由於感染了骨髓炎,貝茨的左腿輕微跛行。"你知道你必須假裝你有痛苦,以防止自己魯莽行事,"他說。"當你不知道疼痛是什麼時,這是件不容易的事情。我現在要盡量保持警惕,否則有一天我就不在了。"

不過,導致貝茨沒有痛覺的這一機制將來或許能夠幫助全球數百萬人改善他們的生活。

CIP由紐約醫生喬治·迪爾伯恩(George Dearborn)於1932年首先發現,他描述了一名54歲售票員的病例。他在兒時曾被板條斧多次刺傷,但卻沒有任何疼痛的感覺,就那樣跑回了家。

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Image caption 一名患CIP的巴基斯坦男孩在炭火上行走,並用刀刺自己的手臂。

在後來的70多年裏,科學家們幾乎都沒有去注意這些偶爾出現在世界各地醫學期刊上的病例記載。但是隨著社交媒體的崛起,尋找CIP患者變得更加容易,科學家們開始意識到,研究這種罕見疾病或許能夠為理解疼痛本身提供新的認識,甚至可以利用其特殊機制治療慢性疼痛。

潛在誘因源自經濟回報。疼痛是一個規模巨大的全球性產業。全球人口每天大約要消耗140億劑止痛藥,估計每年有1/10的成年人被診斷出患有慢性疼痛,這種疼痛平均可持續7年時間。我們之所以能感受到疼痛,是因為我們疼痛神經和細胞表面的蛋白質反應,並從皮膚一直延伸到脊髓。人類體內共有6種痛覺神經,當受到刺激激活時,它們會向脊髓發送信號,信號又會被傳輸到中央神經系統,從而幫助人類感受到疼痛。大腦可以關閉這種疼痛信號網絡,包括使用內啡肽等天然化學物質產生壓力或腎上腺素。

世界上大多數的鴉片類止痛藥以嗎啡、海洛因以及曲馬多為主,它們的效用與內啡肽相近,但也包括成癮性的"爽",後果是毀滅性的。在美國,每天有91人因鴉片類藥物過量死亡。自2000年以來,已有超過50萬人死於此因。如阿司匹林等替代藥物不能有效緩解重度疼痛,還能引發長期的嚴重胃腸道副作用。雖然人類迫切希望在疼痛方面取得突破性的研究進展,但卻一直鮮有作為,直到最近。

本世紀初,加拿大的一家小型生物科技公司Xenon Pharmaceuticals聽說紐芬蘭(Newfoundland)有一個家庭,家中多名成員都受到CIP症狀影響。該公司首席執行官兼總裁西蒙·皮姆斯通(Simon Pimstone)說:"這戶家庭的幾個男孩經常摔斷腿,其中一名孩子甚至站在釘子上卻毫無痛感。"

該公司開始在全球範圍內搜尋類似案例,並嘗試對他們的DNA進行排序。結果顯示,他們發現在這些患者中間名為SCNP9A的基因發生了突變。該基因可調節體內名為Nav1.7鈉通道的路徑,而突變卻堵塞了該通道,而該通道決定了人類感受疼痛的能力。

這是製藥行業一直在期盼的突破。

Xenon商業和企業發展副總裁羅賓·謝林頓(Robin Sherrington)表示:"抑制Nav1.7的藥物可能成為治療慢性疼痛的新方法,比如炎症性疼痛、神經性疼痛、腰背疼痛以及骨關節炎等。而且因為CIP患者除了缺少痛覺外其他感官功能都正常,這也會預示藥物的副作用可能會最小化。"

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Image caption 全球人口每天大約消耗140億劑止痛藥。

在過去10年間,Nav1.7在生物科技行業引發了一場"疼痛競賽",包括默克(Merck)、安進(Amgen)、禮來(Lilly)、福泰製藥(Vertex)、百健(Biogen)等在內的製藥巨頭都在竭盡全力,希望能夠率先向市場推出一種全新的止痛藥。

然而,開發專門作用於周圍神經系統的鈉通道阻斷劑並不容易。雖然前景甚好,但業界可能還需要5年時間才能完全了解是否抑制Nav1.7真的是調節人類疼痛信號的關鍵。Xenon自身對此充滿信心,他們目前正與合作伙伴梯瓦(Teva)和基因泰克(Genentech)就三種產品進行臨牀測試,其中用於治療帶狀皰疹疼痛的藥物已經處於二期臨牀試驗階段,另外兩種還處於安全研究的第一階段。

謝林頓指出:"Nav1.7是一個困難且具有挑戰性的藥物標靶,因為它是9條非常相似的鈉通道之一,而這些通道都非常相似。這些通道在大腦、心臟以及神經系統中都非常活躍,為此你必須設計出只針對某條特定通道的東西,並且只會對你希望發生作用的組織產生效果。這就需要特別謹慎。"

與此同時,通過研究CIP,疼痛背後隱藏的新通道不斷出現。其中最令人興奮的就是名為PRDM12的基因,它似乎充當著總開關的作用,可以關閉或開啟一系列與疼痛神經有關的基因。

伍茲說:"在慢性疼痛狀態下,你的PRDM12基因很可能無法正常工作,它可能處於過度活躍狀態。如果我們能夠對其進行調整,就能夠讓疼痛神經回歸到正常的默認狀態。有關PRDM12的另一個有趣的方面是,它只在疼痛神經元中表現,為此如果你開發出可調整它的藥物,就可以獲得副作用很小的止痛劑,不會影響到體內其他細胞。"

雖然業界對止痛藥的研究得益於這類那些患有獨特疼痛障礙的人,但對CIP患者而言,他們未來重新獲得痛覺的希望依然非常渺茫。

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Image caption 對CIP的進一步研究或許有助於將來開發出只針對引發疼痛本身的基因的藥物。

皮姆斯通指出,通過參與研究,許多人都是首次被醫療專家注意到,並在在很多病例中,患者是首次得到專家的建議。他說:"沒有CIP患者的貢獻,我們就無法在這個領域取得進步,為此我們非常感激他們。而通過成為醫療體系的一部分,他們也可以從中受益,因為相關的一些策略可以在這些家庭中實施,減少孩子們因為這一疼痛障礙對他們自身健康成長的影響。通過這些研究,也可以開發出能夠在早期發現CIP的診斷方法。"

基因療法尚未進展到科學家可以考慮恢復CIP患者缺失通道的階段,或者能夠幫助那些沒有痛覺的人恢復疼痛的階段。但是先天性痛覺缺失症的患者人數稀少,因此尋找這種疾病的治療方法的經濟動機並不存在。

但是貝茨表示對未來充滿希望。他說:"我希望能夠做出更大貢獻,幫助世界更多地了解疼痛。或許將來,他們能夠借助我們的貢獻回過頭來幫助我們。"在德國亞琛(Aachen)人類遺傳學研究所(Institute of Human Genetics),英格·庫爾斯(Ingo Kurth)博士正在凖備一次非常不尋常的使命。她正在採集來自斯特凡·貝茨(Stefan Betz)身體的血液樣本,這名21歲的大學生患有十分罕見的遺傳性疾病,全球範圍類似的患者估計僅為數百人。

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