癌症是進化過程的副產品

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Image caption 癌細胞生長速度很快,並迅速失控。(圖片來源: Science Photo Library )

人類能夠最終打贏「癌症戰爭」嗎?

最新的數據表明,人類離贏得「癌症戰爭」還有太遠的距離。根據美國癌症協會(American Cancer Society)的最新數據統計,在美國,一個男性一生中患癌症的風險是42%,女性是38%。在英國,這一數字甚至更糟。根據英國癌症研究所(Cancer Research UK)的研究,54%的男性和48%的女性會在生命中某刻罹患癌症。

病例數字也在上升。麥克米倫癌症援助機構(Macmillan Cancer Support)數字顯示,2015年在英國有250萬人為癌症患者。這個數字以每年百分之三的速度在增長,也就是說在過去的五年間新增了400,000 名癌症患者。

此類數字顯示癌症不僅非常普遍,而且越來越司空見慣。但是為什麼會有那麼多人罹患癌症呢?

為了對此有更好的解釋,我們必須明白一點,那就是癌症是人類進化過程的一個不幸的副產品。大而複雜的動物,如人類,容易受到癌症的攻擊,正是因為他們體格龐大,機體複雜。

但是即使癌症本身是進化過程導致的問題,我們依然可以用目前最先進的也是最前沿的想法去創造先進的治療手段去對付癌細胞,提高治癒癌症的概率並提升我們的健康水平。

要了解癌症是如何存在的,我們需要了解發生在我們身體內的一個最基本的過程:細胞分裂。

我們每個人都始於一個卵子和精子細胞的結合。在幾天之內,這個卵子和精子就會變成一個包含有幾百個細胞的囊。隨著時間的推移,等我們到了18歲成年時,我們體內的細胞已經不斷的分裂太多太多次,以至於即使是科學家們也無法就我們人體究竟有多少細胞數量達成一致意見,即使在幾萬億數量級水平上,也無法達成一致。

細胞分裂在身體內部是被非常嚴格控制的。舉例來說,比如我們的手第一次成形是因為一部分細胞會通過「細胞自殺」的方式經歷一個凋亡的過程,在兩個手指中間的位置騰出空間來,從而形成手指。

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Image caption 隨著癌細胞變異,它們的基因也開始多樣化(圖片來源: Science Photo Library)

癌症與細胞分裂息息相關,兩者之間的重要區別在於癌細胞打破了其他細胞嚴格遵循的細胞分裂的規則。

「就好像他們是另外一種有機體,」英國劍橋大學的生物科學家蒂莫西.韋爾(Timothy Weil)說。「細胞分裂速度越快就容易獲得營養,也就越容易形成癌症,並且更容易存活與成長。」

健康的細胞分裂被嚴格標記並面臨限制,但是癌細胞的分裂是野蠻、失控式的繁殖和擴散。

「成年的細胞是被持續的嚴格控制的」,韋爾說,「基本上我們可以把癌症理解為對這些細胞失去了控制。」

通常情況下我們人體內的某些基因會阻止細胞意外生長,比如 P53基因,但如果他們在癌細胞中發生突變,那麼癌細胞就會在這種失控的模式下成長。

當然我們的身體非常善於識別這些突變。我們身體內部的生物系統會在突變細胞對人體健康產生危害時摧毀突變最嚴重的細胞。

在我們身體內部有一些負責「糾正錯誤」的基因,他們會指導我們殺死那些腐壞的細胞。「上百萬年的進化讓我們的身體非常善於修正錯誤,」英國弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的教授查爾斯.斯旺頓(CharlesSwanton)說到。「基因在這方面非常強大,但是並不完美。」

威脅就來自於這一小撮腐壞的但並沒有得到應有的修複的細胞。某一個未修複的腐壞的細胞通過分裂會變成幾千個,幾萬個癌細胞。最終,一個腫瘤中可能存活了幾十億個癌細胞。

這引發了一個極具挑戰的問題,當一個腐壞的細胞通過分裂,生長成一個腫瘤的時候,我們就需要消滅每一個單獨的癌細胞,那麼這個患癌的人才可以被治癒。只要腐壞的細胞存活,哪怕只是很少的一部分,都可以迅速生長並形成腫瘤。

癌細胞並不相似,而且是非常不同。每一次癌細胞分裂,他們都有潛在的可能重新變異,也就是說癌細胞在不斷的進化。

當癌細胞在腫瘤裏變異,他們的基因會變得越來越多樣化,在進化的作用下,變異就會主動去找這些細胞裏邊最惡性的細胞。

基因多樣性是「生活的調味品」,這是大自然的一種進化選擇的基礎,斯旺頓說。他的意思是通過自然選擇的進化,也就是查爾斯.達爾文在1859年首次提出的理論。

癌症細胞通過進化而完成基因的多樣性,正如個體物種例如人類、獅子、青蛙、甚至細菌的進化方式。「腫瘤並不是線性的進化,」斯旺頓說。「他們通過分支進化的方式演變,也就是說同一個腫瘤中沒有兩個完全一樣的癌細胞。」

Image caption 癌症細胞通常需要反覆治療。(圖片來源: JC Revy/ISM/SPL)

本質上,在腫瘤內的癌細胞會變得越來越致命。「實際上我們所做的就是針對進化中產生多樣性與健康的細胞分支進程,使細胞群挺過癌症治療並最終取得良好的臨牀結果,」斯旺頓說。

癌變的腫瘤就像樹一樣,主幹上有很多枝杈,每個新生枝杈都是新的細胞突變。

癌症之所以很難消滅是因為腫瘤在持續不斷的改變他們的基因結構。

這就是為什麼斯旺頓和其他研究人員採用進化性的眼光探尋著解決癌症的辦法。斯旺頓即是臨牀醫生也是理論科學家,他的專長是肺癌領域。他的研究工作已經揭示了癌症的一些工作原理,他希望這些成果可以幫助他最終找到更有效的精凖治療癌症的方法。

我們可以把腫瘤內部的細胞進化過程想像為一個長滿樹枝的大樹。樹根是觸動基因變異的機關:樹根細胞的變異影響到腫瘤內的所有細胞。

理論上來說,如果任何一個療法可以精凖定位這個樹根主幹突變,並且成功摧毀它,那麼就應該治癒了整個腫瘤。這也是現在很多治療使用的療法。比如針對肺癌的EGFR靶向治療藥物,還有針對導致黑色素瘤變異基因的BRAF抑製劑基因療法。

但是問題在於這些療法並沒有當初科學家們預期的有效,即使是在一些靶向治療中,時間一長就會出現耐藥性。

「這是因為一個腫瘤裏邊有一個或多個的癌細胞分支發生了突變,產生了耐藥性,因此治療失去了效果。」斯旺頓說。

換句話說,一些在腫瘤裏的分支癌細胞通過進化對針對於主幹突變的療法產生耐受性,因此躲過了靶向療法。

斯旺頓和他的同事們已經注意到了這個問題,並且正在尋找新的方法,希望能夠得到更好的治癒辦法。

平均一個腫瘤裏邊會保存著萬億個癌細胞,很多癌細胞可以通過變異對主幹突變的治療產生免疫。

但是如果我們採用一種可以同時治療兩種主幹突變的療法進行治療呢?單個癌細胞成功規避二次靶向藥物交叉攻擊的機會非常罕見。

Image caption 一些靶向的藥物可以更有針對性的分解癌細胞。(圖片來源: Alfred Pasieka/SPL)

為此,斯旺頓和他的同事們精確的計算具體要同時進行多少種針對於主幹突變的藥物交叉攻擊才能夠徹底的消滅癌細胞。他們發現「三」是一個神奇的數字,他們的數據表明在同時攻擊三個主幹突變後,會成功摧毀「大樹的主幹」,並最終摧毀腫瘤內的每一個癌細胞。

當然這種治療方法並不便宜,因為它需要研究者們研究病人的具體癌症情況,找到變異的主幹,只有這樣調製和使用合適有效的雞尾酒合成療法。

「我們採用了為腫瘤測序的方法,並針對每個病人生產不同主幹抗原的辦法,」斯旺頓說。

來自意大利都靈大學的阿爾貝托.巴爾代利(Alberto Bardelli)教授是大腸癌方面的權威,他從進化理論中得到靈感,尋找應對癌細胞耐藥性的辦法。

「所有腫瘤都會產生耐藥性,我為此感到失望和痛苦」,他說。巴爾代利教授目前基於這種耐藥性開發新的治療癌症的療法。

他開始檢測具有耐藥性的癌細胞,他稱這些細胞為「克隆」。在病人採用某種藥物療法的過程中,巴爾代利對這個過程進行監測,並觀察具有耐藥性的「克隆」細胞是否會成為腫瘤中的主宰細胞。

這個時候,巴爾代利停止了對癌症的藥物治療,這樣做的目的是為了使克隆細胞脫離所處的進化環境,該環境正是使得克隆細胞成為如此有耐藥性的前提。這樣腫瘤內的其他細胞也因此得到反撲的機會,普通的癌細胞開始與之前佔主導的「克隆」癌細胞對抗,相互吞噬。這一結果導致的就是癌細胞自己開始內戰了。

當其他的克隆細胞佔據優勢之後,就是需要再次使用藥物的時候,因為這些新的克隆細胞還沒來得及產生耐藥性。巴爾代利稱之為「克隆之戰」。

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Image caption 陽光暴曬會導致基因損傷。(圖片來源: Getty )

「我們用新克隆細胞對付之前的舊克隆細胞,有了勝負之後,我們改變他們的生存環境,停止藥物。勝出的癌細胞不適應新的環境,開始消失被其他細胞取代。你可以理解為我們引發不同性質的腫瘤細胞之間的相互對抗。

「我們的目的就是激發那些對治療方法無效的癌細胞去攻擊其他的癌細胞。」

目前來說這種方式是否有效還是一個未知數,巴爾代利和他的團隊在2016年夏季開始臨牀試驗。

此類進化式的方法給癌症治療帶來了希望,但同時重要的是,我們需要增加對於引發癌症誘因的了解。

2013年一項大規模的基因研究在這個領域做出了重大的進展。研究者通過對癌症病人基因組的研究,探究30種最常見的癌症基因突變的生物標識。

這些生物標示顯示了在肺癌,皮膚癌,卵巢癌等癌症中基因上的小的化學變化。在格拉斯哥大學任職的外科專家安德魯.比安金(Andrew Biankin)是研究小組成員之一。他認為通過觀察可以發現每個受攻擊的基因留下的受損的標記。

「通過觀察,我們發現皮膚癌中的惡性黑色素瘤中有明確的證據顯示與紫外線暴曬有直接關係,而在肺癌中能夠發現由於吸煙所導致的印記,」安德魯教授進一步解釋。「而證據顯示這些受損的基因細胞通過遺傳也永遠無法得到修複。」

「除了已知的癌症標識,研究小組還發現了不同尋常的癌細胞基因組成結構,但並不清楚癌症的誘因是什麼,我們的團隊正在努力尋找出原因,」他說。

」對於比安金和贊助這個項目的英國癌症研究的科學人員來說,最大的挑戰來自於必須要非常清晰的理解尋找出基因變異的原因。

Image caption 很多癌症在我們基因裏邊留下了清晰的印記. (圖片來源: Paul Wootton/SPL)

尋找針對癌症的有效治療辦法,理解癌症誘因至關重要,另外一些人則強調目前更重要的是癌症的預防。因為現在清晰的證據表明,一些潛在風險能夠導致基因突變引發癌症,例如吸煙及陽光下的暴曬。

美國癌症社會(American Cancer Society)的首席醫療官奧蒂斯.布勞利(Otis Brawley)認為專注於這些潛在風險能夠預防癌症的形成。他給出了兩個驚人的數字,在1900年美國每10萬人當中有65個人因患癌症死亡,但是僅僅在90年後,在同規模的調查中,因患癌症死亡人數迅速飆升至210人。

「這說明在過去90年中有一些因素導致了癌症發病率的提高。如果我們能夠消除誘因,那麼患癌率將會下降。」

美國在過去20年中死亡率下降了25%,「有超過一半的原因是因為癌症預防活動的普及,」 布勞利說。

這說明一些曾經導致死亡的癌症病因得到了有效的預防。例如,在美國,吸煙導致了超過三分之一的癌症死亡. 根據英國癌症研究機構的說法吸煙就是「世界上最能夠通過預防而避免的死因。」

儘管癌症死亡率下降是個好消息,患癌率卻在逐年上升。

從某種程度上說這是因為某些癌症並不太容易診斷,因此病例也沒有被發現和統計。比如前列腺癌就屬於這種情況。

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Image caption 吸煙是導致癌症的一個主要原因. (圖片來源: Getty)

但另一個更為顯而易見的原因就是人類的平均壽命比以前要長得多。所以「如果你活的時間足夠長,你就有可能會得癌症,」比安金如是說。

「如果我們決定我們都要活過70歲,那麼我們就需要接受一個現實,早晚我們都會患癌症。」巴爾代利說到。因為在如此長的進化過程中,我們的細胞無法一直持續的維持我們的基因穩定的進化。

布勞利教授的觀點可能更嚇人,根據他的理論,任何人只要超過40歲,體內的細胞就有可能發生變異。只不過我們有著完善的自我防禦系統,能夠迅速識別這些變異的細胞,並且在他們還沒有真正成為癌細胞的時候就被身體的防衛機制摧毀。

人類健康狀況的提升帶來一個無法避免的結果就是癌症病例也在上升,而找到更有效的治療方法也在不斷的進步。

回顧生命如何「用進化打敗進化」可能會提供更多的突破口。「我們的宿主,我們的身體應該充分利用發展了上百萬年的資源,」巴爾代利說到。

「未來充滿希望。毫無疑問我們最終將戰勝癌症,我毫不懷疑這一點。有些時候我們失敗了是因為我們並沒有明確問題所在,這不是任何人的錯誤,科學就是這樣運作的,」他說。

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