那些對麻醉藥無感的人是怎麼回事?

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洛莉·樂蒙(Lori Lemon)令所有給她治療的醫生感到吃驚。她來到佛羅里達州傑克遜維爾的梅奧醫學中心(Mayo Clinic in Jacksonville, Florida),做肘部脂肪瘤切除手術,脂肪瘤是指皮下組織生出的柔軟脂肪組織。為了做手術,醫生需要為洛莉在脂肪瘤周圍做局部麻醉,然而醫生卻發現,在洛莉身上完成這一步驟格外困難,這令人費解。

"他們用盡了各種醫療方法,可是沒有一樣管用,"洛莉說道。醫學中心麻醉學研究者史蒂芬·克蘭鄧恩(Steven Clendenen)證實了洛莉的說法。"醫生給她注入了足夠的局部麻醉劑,但並不起作用,"史蒂芬回憶道。這也許令給樂蒙治療的醫生們感到震驚,但樂蒙自己卻並不吃驚,事實上,她很早就知道自己有抗局部麻醉這一問題。而她第一次發現自己有這一問題,已經是幾十年前的事兒了,那是她七歲時去看牙的時候。

"他們開始在我的牙齒上搗鼓起來,我一直很順從,只是抬高自己的手,讓他們知道'我能感覺到',"樂蒙回憶道。另一劑局部麻醉也於事無補。"最後,我只好尖叫起來,全程都在哭。"

在親身接觸過抗局部麻醉病人,並看到病人的痛苦後,克蘭鄧恩決定就此展開研究。在醫學文獻中,克蘭鄧恩發現了不少相似的奇異案例,這些案例當中的病人們均曾表示,局部麻醉對他們不起作用。而一直以來,沒人知道在這些病人身上到底發生了什麼。是什麼導致了抗局部麻醉的產生?有何治療方法?對於這兩個疑惑,從未有過解答。然而,一項有關樂蒙及其家人的新基因遺傳研究似乎能夠帶領我們接近問題的答案。

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Image caption 抗局部麻醉的病人們也許可以選擇做全身麻醉,全身麻醉的麻醉覆蓋面更廣,會讓患者完全失去意識。(圖片來源: Alamy)

阿蘭·哈金(Alan Hakim)及其倫敦大學附屬醫院的同事們是第一批發現並報告抗局部麻醉案例的科學家。當時,哈金正在協助運營一家為埃勒斯-當洛斯綜合徵(EDS,Ehlers-Danlos Syndrome)患者服務的醫學中心。埃勒斯-當洛斯綜合徵是一系列罕見遺傳性疾病,與累及結締組織缺陷有關,患者的關節會過度活動,皮膚容易擦傷,並經常感到困乏。

哈金在EDS患者當中發現了抗局部麻醉現象。這些患者在被施以麻醉劑後,並未進入麻醉狀態,他們必須忍受疼痛。"所以,就是否抗局部麻醉詢問來我們醫院的每一個病人,成了我們的例行事項,"哈金回憶道。就2005年的病例發現,哈金與其他科學家合著了一份簡短的報告。

就該問題合著報告11年後,哈金表示,雖然如今醫學界有一些理論,但依舊未啟動任何有關抗局部麻醉案例出現原因的正式研究。一個假說是,EDS患者的組織與非EDS患者的組織有所不同,這會影響麻醉劑的吸收。局部麻醉是通過擾亂鈉通道(sodium channels)來起作用的。鈉通道傳導帶正電的鈉離子——鈉離子的存在使人能夠感受到疼痛——以刺激細胞。但是,就局部麻醉過程的細節,依舊存在疑問。在局部麻醉的作用過程中,似乎能找出為什麼在一些病人身上某些藥物比其他藥物——比如,阿替卡因(articaine)而非利多卡因(lidocaine)——更管用的原因。一種認為阿替卡因的效用在一些病人身上增強的原因是,阿替卡因在脂肪(酯類物質)中溶解性更強,因此在神經隔膜中更易溶解。

還有一種可能,即這些病人的神經部位與普通人的神經部位不同;有關這一解釋的一種證據是,牙醫能夠通過改變注射麻醉劑的位置來克服病人的抗局部麻醉問題。局部麻醉劑被注射在皮下組織的麻醉方式是浸潤麻醉(infiltration),局部麻醉劑被注射在神經裏或神經旁的是神經阻滯術(nerve block)。在後一種情況下,麻醉劑被直接注入神經系統深處的神經細胞中,阻滯神經傳導。如果一位牙醫需要為患者進行大量注射,那麼他/她需要的就是用神經阻滯術來做麻醉了,因為用神經阻滯術麻醉能夠影響更多神經,麻醉劑不需要滲透許多組織,就能夠抵達神經。

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Image caption 醫生們依舊在研究,外周神經系統(peripheral nervous system)的差異如何引起抗局部麻醉狀況的發生(圖片來源: Science Photo Library)

有力數據的缺失是一個問題。一些現存的探究EDS患者抗局部麻醉原因的文獻並未深入此類細節。"這些文章並未具體指明是浸潤麻醉,還是神經阻滯術失效,"俄亥俄州立大學(Ohio State University)牙科麻醉學家喬爾·韋弗(Joel Weaver)這樣說道,他倡導科學家們應該在這一問題上進行更多研究。

哈金說,他與同事們的工作已經引起了不少包括牙科大夫在內的醫生群體對抗局部麻醉這一現象的重視。但仍有不少醫生要麼從未聽說過抗局部麻醉,要麼在首次聽說抗局部麻醉現象存在時,對其抱有懷疑態度。

對於這一情況,EDS醫學中心護士,同時也是抗局部麻醉遭受者的珍妮·莫裏森(Jenny Morrison)再清楚不過了。

"麻藥起作用的時間只有區區幾分鐘,之後很快就會失效,"珍妮說道。"在一些人身上,抗局部麻醉完全沒效果,對我它至少能起上十分鐘的作用。"

不少病患對珍妮說,當他們告訴自己的醫生"局部麻醉對我不起作用"時,包括牙醫在內的許多醫生根本不相信他們的話。英國埃勒斯-當洛斯協會(Ehlers-Danlos UK)是一家慈善機構,該機構發表過一些有關抗局部麻醉案例的信息,不少病患需要將這些信息拿給他們的醫生看,向醫生們解釋對於該問題目前醫學上的理解是怎麼樣的。雖然莫裏森認為該協會發佈的信息有所幫助,但要想引起醫師群體真正重視該問題的存在,恐怕還需要一項具有一定規模的正式研究,以證明受此現象困擾的病患為數不少。"我認為,在我們收集到如此程度的證明之前,還是很難說服許多醫生接受該事實的存在,"珍妮說道。

洛莉·樂蒙說,自己的經歷也是如此。除了去看牙,以及最近的幾次小手術,洛莉還回憶起自己經歷過的其他痛苦的手術過程。她舉了心臟導管插入手術(heart catheterisation)的例子,在這個手術中,需要將一根細長的導管插入病患的心臟血管中。

"在整個心臟導管插入手術中,我都醒著,感受著每一份疼痛,"洛莉說道。"任何病人都不會願意忍受那樣的情況。"

"錯義突變"(Missense mutation)

在樂蒙身上還有一個令人詫異的地方:樂蒙從未被確診患EDS。那麼,有其他原因導致她抗局部麻醉嗎?這個問題正是史蒂芬·克蘭鄧恩從一開始檢查樂蒙的醫學病史時就思考的問題。史蒂芬的兒子內森(Nathan)就讀於耶魯大學醫學院,他認為,樂蒙的抗局部麻醉問題可能源自遺傳因素。史蒂芬團隊的研究結果顯示,抗局部麻醉的存在可能比我們先前認為的還要普遍。

就是否有抗局部麻醉的經歷,史蒂芬團隊成員們詢問了樂蒙家庭的其他成員。原來,樂蒙的母親及同母異父的姐姐也都抗局部麻醉,但該問題在她們身上體現得並不那麼明顯,而樂蒙的父親就沒有該問題。下一步是分析樂蒙家庭成員們的基因組。當克蘭鄧恩和他的同事們進行測試時,他們在樂蒙家庭成員身上發現了一種與身體當中的某種鈉通道,即納1.5(sodium 1.5)相關的基因缺陷。受影響的基因SCN5A會釋放叫作NaV1.5的蛋白質,NaV1.5是該鈉通道的重要成分。

這種基因變異被稱作"錯義突變",錯義意味著,身體當中出現該基因變異情況的人,其蛋白質當中的一種氨基酸與正常人的不一樣。結果是,其蛋白質的功能受到影響。具有相似變異情況的人,其身體會出現鐮狀細胞貧血(sickle-cell anaemia)症狀,例如,血紅蛋白(abnormal haemoglobin)——一種血液當中負責運送氧的蛋白——出現異常。

"我們看到這其中的基因關聯之後,感到大吃一驚,她母親也有同樣的基因缺陷,"克蘭鄧恩解釋道。樂蒙同母異父的姐妹也是這樣,而她的父親,既沒有抗局部麻醉問題,身體當中也沒有基因缺陷。

然而,之前醫學上僅對心臟組織上的納1.5通道做了詳細研究,對實施局部麻醉的的外周神經並無認識。一項化學實驗很快就顯示,外周神經也有納1.5通道,所以,與外周神經納1.5通道相關的基因缺陷——理論上——會抑制麻藥在身體的這些部位發生作用。我們尚不清楚,該基因缺陷會造成其他什麼影響,但它確實會在施以局部麻醉劑的情況下,依舊使鈉通道保持打開狀態,允許信號傳入大腦。一般情況下,麻醉劑會抑制鈉流動,阻滯疼痛信號傳入神經。然而,克蘭鄧恩承認,該缺陷作用機制的細節仍是謎題。

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Image caption 牙醫可以嘗試使用不同藥物,或在其他組織位置進行藥物注射,但這些替代方法並不總是奏效。(圖片來源: Alamy)

在最近的醫學會議上發佈自己的研究論文後,克蘭鄧恩說,有幾位醫生向他描述了自己的病人,這些病人同樣抗局部麻醉,而其中的原因尚無法解釋。克蘭鄧恩說其中一位醫生告訴他,自己為一位病人實施了不少於五種神經阻滯術,但都沒有效果。

阿蘭•哈金認為,這份論文"令人驚嘆"。他指出,證實基因缺陷對神經系統中的鈉離子通道有影響,對優化抗局部麻醉病患的治療方法有所裨益。

"尤其在決定使用何種藥物,判斷其療效上,該研究結果的幫助極大,"哈金說道。不過,哈金也強調說,目前該研究也僅僅局限於一個家庭——該研究結果仍需更大的研究樣本予以證實。

克蘭鄧恩說,下一步研究將涉及更多有抗局部麻醉問題的個體,以查明他們身上是否也有相同的基因缺陷問題。同時,克蘭鄧恩也想對包含該缺陷基因的細胞的抗局部麻醉現象進行研究。

樂蒙對克蘭鄧恩醫生及梅奧醫學中心的研究予以了極高評價。雖然樂蒙說,自身的抗局部麻醉情況令其"懼怕"向醫生報告自己身體可能出現了某些問題,或者自己可能需要手術治療,但她依舊保持幽默。"我感覺自己就像是X戰警一樣,"樂蒙開玩笑道,"好像我擁有突變基因一樣。"

對那些在接受侵入性治療時需要忍受疼痛,或者僅僅是進行簡單的牙科治療都不得不接受全身麻醉的病患來說,嶄新的希望或許就在不遠的未來。"繼續進行這項研究非常重要,"克蘭鄧恩說。"大家不相信這些病人的說法,這令人沮喪,甚至我的一些同事也在與我聊天時表示'我不相信'。"

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