剝奪睡眠可以治療抑鬱症嗎?

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首先讓人感到安吉麗娜(Angelina)發生變化的是她的手。她一邊用意大利語和護士聊天,一邊開始打手勢,指指戳戳,比劃形狀,用手指在空中畫圈。過了一會兒,安吉麗娜變得越來越活躍。我發現她說的話帶上了旋律,我確定之前不是這樣的。然後,她額頭的皺紋開始鬆弛,嘴唇撅起又伸展,眼睛皺起來。無需翻譯,我都能知道她的精神狀態。

安吉麗娜醒過來的時候,剛好是我要入睡的時候。凌晨兩點,我們坐在米蘭精神病房燈光明亮的廚房裏,吃意大利面。我的眼睛後面隱隱作痛,注意力很難集中,但是安吉麗娜至少要再等17個小時才會睡覺。所以我也決心度過一個漫長的夜。為了讓我相信她的決心,安吉麗娜摘下了眼鏡,直視著我,用拇指和食指撐開眼睛周圍有皺紋的灰色皮膚。她說了一句意大利語:"Occhiaperti。"意為,睜開眼睛。

這是安吉麗娜刻意堅持不睡覺三天中的第二天。她患有躁鬱症,兩年來一直在嚴重的抑鬱中度過。這種做法看似非常不適合她,但是安吉麗娜和她的醫生都希望這種療法能夠拯救她。過去二十年,米蘭的聖拉法爾醫院(San Raffaele Hospital)的精神科和臨牀生物心理科主管弗朗西斯科·貝內德蒂(Francesco Benedetti)一直在研究所謂的清醒療法,依靠明亮的光照和鋰鹽治療藥物無法治療的抑鬱症。美國、英國以及其他歐洲國家的醫院也開始留意並嘗試類似療法。這種"生物鐘療法"的工作原理是促進懶惰的生物鐘恢復正常。他們認為這會讓我們對抑鬱症的潛在病理學原理和睡眠的功能產生新的認識。

"睡眠剝奪對健康者和抑鬱症患者有相反的作用,"貝內德蒂說。如果你身體健康,但是不睡覺,你的心情就會變差。但如果你感到抑鬱,它能夠促進你的心情和認知能力立刻改善。貝內德蒂補充說,不過有一個陷阱:一旦你睡覺,補上幾個小時睡眠,復發率高達95%。

1959年德國發表的一份報告首次提到睡眠剝奪的抗抑鬱效果。德國圖賓根(Tubingen)的年輕學者伯克哈德·普夫盧格(Burkhard Pflug)對此產生興趣。他的博士論文對此展開研究。在20世紀70年代,他還開展後續研究。通過系統研究睡眠剝奪者,他確定一個晚上保持清醒有可能讓患者脫離抑鬱困擾。

20世紀90年代初,年輕的心理醫生貝內德蒂開始對這個想法產生興趣。在那之前幾年,百憂解(Prozac)的問世為抑鬱症的治療帶來了一場革命。但是這類藥品很少在躁鬱症患者身上試用。後來糟糕的經歷也讓內德蒂認識到抗抑鬱藥物對躁鬱症患者基本沒有作用。

貝內德蒂的患者亟需替代藥物,而他的指導醫師恩裏科·斯梅拉爾迪(Enrico Smeraldi)想出了新的辦法。貝內德蒂在閲讀了清醒療法的相關早期論文以後,對他自己的患者進行了測試,結果是積極的。貝內德蒂說:"我們知道這個辦法有用,帶有嚴重病史的患者立刻就好轉了。我的任務就是尋找方法讓他們維持健康的狀態。"

於是,他和同事轉向科技文獻以尋找辦法。一些美國的研究表明鋰鹽可能會延長睡眠剝奪的效果。於是他們對此展開研究,發現65%服用鋰鹽的患者在三個月後對睡眠剝奪有持續的反應,而沒有服用鋰鹽的只有10%有這種反應。

由於打瞌睡也會影響到療效,他們就開始尋找新的方法讓患者在晚上保持清醒狀態,並從航空醫學汲取靈感。飛機上會用明亮的燈光讓飛行員保持警覺狀態。它和鋰鹽一樣,可以延長睡眠剝奪的效果。

"我們決定對他們使用一整套療法,效果非常好,"貝內德蒂說。在20世紀90年代末之前,他們通常的治療方法就是三合一生物鐘療法:睡眠剝奪、鋰鹽還有燈光。在一周之內,每隔一天剝奪睡眠一次。在接下來的兩周,每天早晨用明亮的燈光照射30分鐘。時至今日,他們仍在堅持這一方案。"我們並不認為這是剝奪人的睡眠,而是修改作息週期,從24小時延長到48小時,"貝內德蒂說,"接受治療者每兩天睡一次覺,想睡多久睡多久。"

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1996年,聖拉法爾醫院首次引入三合一生物鐘療法。自此以後,這種療法幫助近千名躁鬱症患者康復——他們中的很多人此前使用抗抑鬱藥物,但是沒有效果。結果說明了一切:根據最近的數據,70%有抗藥性的躁鬱症患者在第一周就對三合一生物鐘療法有反應。55%在一個月後病情有了持續的改善。

假如抗抑鬱藥物能夠奏效,也需要一個月以上的時間才能奏效,而且它可能會增加自殺的風險。與此同時,生物鐘療法能夠立刻並持續減少自殺的念頭,甚至在剝奪睡眠一晚後就能起效。

安吉麗娜初次診斷出躁鬱症是30年前,當時她年近40歲。在診斷之前,她度過了極度壓抑的一段時間:他的丈夫面臨與工作相關的訴訟,他們擔心家中的經濟不夠維持自己和孩子的生活。安吉麗娜得了三年抑鬱症,此後她的情緒起伏不定,經常低落。她服用大量藥物,包括抗抑鬱藥、情緒穩定劑、抗焦慮藥和安眠藥。她討厭吃藥,因為這會讓她感覺自己是一個病人,儘管她也承認這是事實。

她說,如果我三天前見到她,我可能會認不出來她。她百事無心,不洗頭,不化妝,身上還發臭。她對未來也非常悲觀。她第一天剝奪睡眠之後,感覺更有精力了,但是在恢復睡眠後,精力又出現衰退。即便如此,現在她會為了與我見面提前去理髮。我誇讚了她的容貌。她一邊輕拍著自己染成金色的波浪捲髮,一邊感謝我注意到了她。

到3點整,我們來到燈光室,一進門感覺好像是時光穿梭到中午。明亮的日光從頭頂的天窗傾瀉下來,灑落在靠牆的一排五把扶手椅上。當然,這只是幻覺——藍天和陽光不過是彩色的塑料和非常明亮的燈產生的效果——但是效果仍然非常讓人興奮。我就好像中午坐在陽光下的躺椅上,唯一缺少的就是溫度。

七個小時前,當我在翻譯幫助下採訪安吉麗娜的時候,她回答時臉上面無表情。現在是凌晨3點20分,她開始微笑,甚至開始用英語和我對話。她此前聲稱自己不說英語。到傍晚的時候,她和我講述了她之前開始寫作的家族史。現在她想重拾寫作,並邀請我去西西里她的家裏住。

為何通宵這樣簡單的事情能給他們帶來如此巨大的變化?要分析這其中的原理並不簡單:我們仍未充分了解抑鬱的本質和睡眠的功能,兩者都涉及大腦的多個區域。但是,最近的一些研究開始提供一些看法。

抑鬱症患者在睡眠和清醒時的大腦活動與健康者不同。白天的時候,晝夜節律系統——人體內部24小時運轉的生物鐘——發出的起牀信號被認為能幫助我們抵禦睡意。到晚上,身體又會用促進睡眠的信號取而代之。我們的腦細胞也按照這樣的週期工作,在清醒狀態下對刺激感到興奮,在睡眠時興奮度會消失。但是對抑鬱症患者和躁鬱症患者來說,這些波動似乎會減弱或者不存在。

抑鬱症還與每天荷爾蒙分泌和體溫節奏的變化有關。疾病越是嚴重,節奏越是紊亂。就像睡眠信號一樣,這些節律是由身體的晝夜節律系統驅動。而該系統本身的動力來自一組互動蛋白質,它們被賦予"時鐘基因"的代碼,通過一整天的節律表達出來。它們驅動數百個不同的細胞過程,按照節奏逐一開始和結束。生物鐘在身體的每個細胞裏運轉,包括腦細胞在內。它由大腦名為視交叉上核的感光區域協調。

"當人處於嚴重抑鬱狀態時,他們的晝夜節律會變得非常平緩,他們的褪黑素不會像平常人那樣到晚上就增加分泌。他們的皮質醇一般都會在晚上處於較高水平,而非下降,"瑞典哥德堡薩赫爾格雷斯卡大學醫院(Sahlgrenska University Hospitalin Gothenburg)的心理科醫生斯坦·斯泰因格里姆松(SteinnSteingrimsson)說。他目前正在測試清醒療法。

抑鬱症的康復與這些週期的正常化有關。"我認為抑鬱症是晝夜節律以及大腦穩態變平緩的後果之一,"貝內德蒂說,"當我們剝奪患者的睡眠時,這一週期過程會得到恢復。"

但是這種恢復是如何實現的?一種可能是抑鬱症患者只需要增加睡眠壓力,強制啟動懶惰的系統。有人認為,睡眠壓力之所以會增加,是因為大腦中腺苷的逐漸釋放。它會在白天逐漸積累起來,然後與神經元上的腺苷受體相連,讓我們感到困倦。觸發這些受體的藥物也有相同的效果。而阻礙這一過程的藥物——比如咖啡因——會讓我們感到清醒。

為了調查清醒狀態的抗抑鬱效果是否以這一過程為基礎,馬薩諸塞州的塔夫茲大學(Tufts University)的研究人員把高劑量的刺激腺苷受體的混合物投餵給有抑鬱症類似症狀的老鼠,以模仿睡眠剝奪時發生的情況。在12個小時後,老鼠的健康有所改善,測量標凖是當被迫游泳或尾巴被懸吊時它們嘗試逃跑所用的時間。

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我們還知道睡眠剝奪對抑鬱症患者的大腦有其他影響。它會改變大腦調節心情的區域裏神經遞質的平衡,讓大腦處理情緒部位恢復正常活動,並加強它們之間的聯繫。

正如貝內德蒂團隊發現的那樣,如果清醒療法促進懶惰的晝夜節律系統啟動,鋰鹽和光照療法似乎有助於維持其療效。鋰鹽多年來被用作情緒穩定劑,但是沒人真的了解它的工作原理。但是,據我們所知,它能增強Per2蛋白的表達,驅動細胞內的分子鐘。

同時,明亮的燈光能夠改變視交叉上核的節律,並更為直接的增強大腦內情緒處理區域的活動。的確,美國精神醫學學會(American Psychiatric Association)表示,在治療非季節性抑鬱症時,光照療法和大多數抗抑鬱藥物同樣有效。

儘管清醒療法針對躁鬱症呈現出富有希望的結果,它在其他國家發展緩慢。"你可以憤世嫉俗的說,原因是沒有專利," 南倫敦和莫茲利NHS信託基金會(South London and Maudsley NHS Foundation Trust)心理諮詢師大衛·韋爾(David Veale)說。

當然,醫藥業並沒有為貝內德蒂提供資金以進行生物鐘療法試驗。相反,直到目前為止,他一直依靠通常捉襟見肘的政府資助。他目前的研究是歐盟資助的。他諷刺的說,如果他按照傳統路線,接受行業資助,對病人進行藥物試驗,他很可能就不會像現在這樣住在兩居室公寓,開著一輛1998年的本田思域。

對醫藥業解決方案的偏見導致很多心理醫師不知道生物鐘療法。"很多人對此完全不知道,"韋爾說。

另外,睡眠剝奪或燈光照射尚未找到合適的安慰劑,這就意味著無法進行大範圍的隨機安慰劑控制試驗。因此,有人懷疑它的實際效果。"儘管越來越多的人對它產生興趣,但是我覺得很少人會將此類療法作為慣例——證據還有待加強。在實施睡眠剝奪等治療時,還有一些實踐上的困難,"牛津大學流行性心理疾病學教授約翰·格迪斯(John Geddes)說。

即便如此,以這些過程為基礎的生物鐘療法已經開始引起廣泛的注意。"對睡眠和晝夜節律系統的生物學認知正在為療法的研究提供前景良好的目標,"格迪斯說,"它超越了醫藥學——針對睡眠的心理學療法有可能遏制甚或預防心理障礙。"

英國、美國、丹麥和瑞典的心理醫師正在調查能否把生物鐘療法作為普通抑鬱症的一種療法。"到目前為止,大多數研究的範圍都非常小,"目前在倫敦莫茲利醫院(Maudsley Hospital)規劃一項可行性研究的韋爾說,"我們需要證明這是可行的,而且人們能夠堅持做到。"

到目前為止的研究得出的結論並不一致。丹麥哥本哈根大學抑鬱症非藥物療法研究者克勞斯·馬天尼(Klaus Martiny)發表了兩項實驗結果,研究睡眠剝奪、每天早晨明亮光照以及規律睡覺對普通抑鬱症的效果。在第一個研究中,75名患者服用抗抑鬱藥度洛西汀,並結合生物鐘療法或日常鍛煉。在一周以後,生物鐘療法組41%的被試者感受到症狀減半,而與之相比鍛煉組的比例是13%。在29周以後,62%接受清醒療法的患者症狀消除,與之相比鍛煉組的比例是38%。

馬天尼的第二個研究裏,服用抗抑鬱藥沒有效果的嚴重抑鬱的住院患者接受了相同的生物鐘療法組合,作為他們正在進行的藥物和心理療法的補充。在一周後,生物鐘療法組的病情改善程度大幅超過標凖療法組,不過在隨後的數周,控制組又追趕上來。

現在還沒有研究直接對比清醒療法和抗抑鬱藥物。也沒有研究單獨對比光照療法和鋰鹽。即便這只對少數人有效,很多抑鬱症患者——以及心理醫師——有可能覺得無需藥物的療法很有吸引力。

"我依靠推銷藥品為生,但我依然認為不需要藥物的療法對我很有吸引力,"紐約哥倫比亞大學(Columbia University)臨牀精神病學教授喬納森·斯圖爾特(Jonathan Stewart)說。他正在紐約州精神病研究所(New York State Psychiatric Institute)開展一項清醒療法實驗。

與貝內德蒂不同,斯圖爾特只讓患者堅持不睡一個晚上:"我覺得很多人不會同意在醫院住三天,而且這也需要照料等很多資源,"他說。相反,他的方法是"睡眠時段提前",即在睡眠剝奪一晚後的數天,患者睡覺和起牀的時間會系統性的提前。到目前為止,斯圖爾特已經用這一方法為20名患者提供治療,其中12名對該療法有反應——大多數都發生在第一周。

它還可以作為預防性措施:最近的研究表明,十幾歲的少年,如果家長設定並且成功執行較早的睡覺時間,他們出現抑鬱和產生自殺想法的風險較低。就像光照療法和睡眠剝奪一樣,我們不清楚其凖確的原理,但是研究者猜測重點在於睡眠時間與自然的白天黑夜週期靠攏。

但是到目前為止,睡眠時段提前的研究並未進入主流。斯圖爾特也接受它並不是適合所有人。"對於那些被治好的人來說,這是奇蹟。但是就像百憂解並不能讓所有人好轉一樣,這種療法也做不到。我的問題是,我無法提前知道它對誰會有幫助。"

抑鬱症可能發生在任何一個人身上,但是越來越多的證據表明基因變異有可能破壞晝夜節律系統,讓某些人變得較為脆弱。一些生物鐘基因的變異與情緒障礙風險有關。

壓力還會讓問題變得更為複雜。我們對壓力的反應主要是通過荷爾蒙皮質醇的中介。而皮質醇受到晝夜節律系統牢牢的控制,但是皮質醇本身也會對晝夜節律系統中的生物鐘計時有直接影響。所以,如果你的生物鐘不強,壓力增加可能會足以顛覆你的晝夜節律系統。

確實,如果老鼠被反覆暴露在電擊等有害刺激之下且無法躲避,就可能觸發抑鬱症狀——這種現象被稱為習得無助感。在面對持續的壓力時,動物最終會放棄並表現出類似抑鬱症的行為。聖迭戈加利福尼亞大學(University of California, San Diego)的心理醫師大衛·威爾士(David Welsh)分析了帶有抑鬱症狀的老鼠的大腦,發現它們的大腦獎勵迴路中的兩個關鍵區域存在晝夜節律紊亂——該系統與抑鬱症存在很重要的關係。

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但是威爾士也展示了晝夜節律系統紊亂本身可能帶來類似抑鬱的症狀。他把健康老鼠大腦中的主時鐘的關鍵基因去除後,老鼠看起來就像之前研究中存在抑鬱症狀的老鼠。"他們不需要習得無助感,他們已經很無助了,"威爾士說。

那麼,如果晝夜節律系統紊亂有可能是抑鬱症的一個原因,那麼應該做些什麼來預防而非治療?是否有可能加強你的生物鐘以增強心理恢復力,而不是通過放棄睡眠來治療抑鬱症?

馬天尼就是這樣認為。他現在正在測試保持規律的日常作息能否防止已經康復出院的抑鬱症住院患者舊病復發。他說:"問題常常出在那裏。在出院後,他們的抑鬱症又惡化了。"

來自哥本哈根的45歲護工彼得(Peter)從十幾歲時就開始與抑鬱症作鬥爭。就像安吉麗娜等許多抑鬱症患者一樣,病症初次發作之前,他面臨巨大的壓力和變化。在他13歲那年,照顧他長大的姐姐離開了家,他的母親對他漠不關心,他的父親也是嚴重的抑鬱症患者。不久以後,他的父親因癌症過世——這對他來說也是一次衝擊,因為父親直到過世前一周才把醫生對他的生存期預測說出來。

彼得因抑鬱症住院六次,去年四月住院一個月。"從某些方面來看,住院是一種壓力的緩解,"他說。不過,他覺得愧對自己七歲和九歲的兩個兒子。"我的小兒子說,我在醫院的每個晚上,他都會哭,因為我沒法抱他。"

所以,當馬天尼告訴彼得他正在尋找研究的被試者,彼得就欣然同意參加。名為"晝夜節律加強療法"的研究理念是希望通過睡覺、起牀、三餐和鍛煉的規律化,加強人的晝夜節律,督促人們更多的參加戶外活動,接觸日光。

彼得五月出院,在隨後的四個星期內,他佩戴了一個記錄自己活動和睡眠的設備,並定期回答情緒有關的問卷。如果他的日常慣例中出現了偏移,他就會接到電話詢問他發生了什麼事。

當我見到彼得的時候,我開玩笑說到他的黑眼圈。顯然,他對待這些建議非常認真。他笑著說:"是的,我會出門去公園,如果天氣好,我還會帶孩子去海灘散步,或者去遊樂場,因為這樣我就能接受光照,這會改善我的情緒。"

他作出的改變不止這些。現在,他每天六點起牀,幫助他的妻子照顧孩子。即使不餓,他也會吃早餐:通常是酸奶和木斯裏(瑞士什錦麥片)。他白天不睡覺,努力在晚上十點前上牀睡覺。如果他晚上醒過來,他會練習醫院裏學到的正念。

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馬天尼在電腦上提取彼得的數據,確定睡眠和起牀時間開始提早,這說明他的睡眠質量有提高,這也反映在他的情緒分數上。剛出院時,他的情緒分數為6分(滿分10分)。但是在兩周保持八九點鐘起牀之後,有一天他的情緒分數甚至達到10分。在六月初,他返回養老院工作,一周工作35個小時。"生活規律確實給了我很大的幫助,"他說。

到目前為止,馬天尼的研究招募了20名患者,他的目標是120人。所以,要想知道有多少人會作出像彼得一樣的反應以及他的心理健康能否保持下去,還為時過早。即便如此,有越來越多的證據表明,良好的睡眠習慣有助於人們的心理健康。根據2017年9月發表在《柳葉刀精神病學》(Lancet Psychiatry)上的一項研究——到目前為止最大的心理干預隨機試驗——在經歷為期10天的認知行為療法後,失眠症患者的偏執心理以及幻想都持續下降。他們的抑鬱和焦慮症狀也減少了,噩夢少了,心理健康和日常生活有了改善。在試驗過程中,他們進入抑鬱期或出現焦慮症的可能性下降。

睡眠,日常活動和光照。這是一個簡單的公式,很容易被想當然。但是,想像一下,這有可能真的能夠減少抑鬱症,並幫助患者更快的康復。這不僅能改善無數人的生活質量,還能為醫療系統節省開支。

在與安吉麗娜通宵過後一周,我打電話給貝內德蒂,詢問安吉麗娜的情況。他告訴我,在第三次睡眠剝奪之後,她感到自己的症狀得到了充分的緩解,並和她的丈夫回西西里去了。那一周,他們要過50年結婚紀念。此前,我問過安吉麗娜,她覺得自己的丈夫會不會注意到她的症狀發生了變化,她說希望丈夫注意到她身體外形的變化。

希望如此。她的前半生一直缺少希望,我覺得對希望的回歸是給他們最珍貴的金婚禮物。

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